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【資料圖】

近期兩款國產(chǎn)新冠藥獲批，結(jié)構(gòu)式公開后又是被一頓嘲諷，特別是君實(shí)的VV116和吉利德的GS62173，僅一個(gè)氫替換為氘的差異，甚至被懷疑有專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

首先在同靶點(diǎn)先導(dǎo)化合物上做修飾來獲得新的分子，一方面解決專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，另一方面試圖解決一些在先化合物的問題，本身在業(yè)內(nèi)也是常規(guī)手段，這不是中國企業(yè)的專利，美國公司也有同樣的操作。不談很多同靶點(diǎn)小分子之間的結(jié)構(gòu)之間難免有類似，氘代這種看起來最山寨的操作也同樣發(fā)端于美國市場。氘代做的好，同樣可以解決大問題，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個(gè)氘代藥物氘代丁苯那嗪就是來自TEVA。Concert專注于做氘代藥物，他的杰作氘代魯索替尼用于斑禿的適應(yīng)癥還被FDA納入了突破性療法，也是因?yàn)檫@個(gè)藥物，近期印度太陽制藥直接收購了這家公司。當(dāng)然，Concert的案例非常有意思，首先是他的氘代物專利被原研Incyte成功的在美國專利局宣告無效，更要命的是incyte后續(xù)通過繼續(xù)申請的噶啊將氘代物也納入了自己的專利中保護(hù)。想必太陽制藥在收購該公司時(shí)也有過充分的盡調(diào)，但最終還是堅(jiān)決地買下了這個(gè)公司。這也是近年來制藥業(yè)常見的情形，重磅藥物或多或少地都存在專利問題，只要產(chǎn)品本身有足夠的競爭力，往往可以通過支付許可費(fèi)的方式來達(dá)到雙贏，就如默沙東的PD-1一直在給BMS和ONO貢獻(xiàn)著一筆不菲的專利許可費(fèi)。

具體到君實(shí)的VV116來說，很多人在沒有做仔細(xì)研究的情況下，認(rèn)為是上海藥物所直接在吉利德的GS62173上做氘代，認(rèn)為無法解決專利風(fēng)險(xiǎn)。前幾天那篇“怎么看現(xiàn)在的三款國產(chǎn)新冠口服藥？”， 也對此有所懷疑，因?yàn)榧碌膶＠幸呀?jīng)指出可以進(jìn)行氘代。

直覺上我不大相信上海藥物所的這個(gè)產(chǎn)品僅僅是在吉利德公開的化合物上加個(gè)氘而已，因?yàn)檫@看起來似乎過度簡單了。為了弄清楚這個(gè)問題，我花了點(diǎn)時(shí)間把雙方的專利都研究了一下。上海藥物所的專利CN114096543B已經(jīng)授權(quán)，其中的化合物A151就是目前上市的VV116。這件專利有3個(gè)優(yōu)先權(quán)， 核實(shí)后發(fā)現(xiàn)，A151首次出現(xiàn)是在2020年6月19日的第二個(gè)優(yōu)先權(quán)中。

而GS62173首次出現(xiàn)在WO2022047065的compound 1，其最早的優(yōu)先權(quán)日是2020-08-27，也就是說，即便吉利德的專利優(yōu)先權(quán)是成立的，其也不可能早于2020年8月27日，這一日期晚于上海藥物所的A151首次出現(xiàn)的2020年6月19日。

那么現(xiàn)在問題清楚了，VV116的發(fā)明雖然形式上是GS62173加了個(gè)氘代，但實(shí)際的發(fā)明過程是上海藥物所早于吉利德做了將瑞德西韋進(jìn)行口服化改造的前藥，并多走了一步，加了個(gè)氘代。而且藥物所在6月19日的優(yōu)先權(quán)也已經(jīng)做出了非氘代形式的A131，也就是GS62173。根據(jù)先申請制原則 ，相關(guān)化合物的專利權(quán)應(yīng)當(dāng)授權(quán)上海藥物所相關(guān)一方，吉利德的化合物GS62173無法得到授權(quán)。只能說幸好吉利德沒有開發(fā)GS62173，否則他自身不但沒有相關(guān)專利，還面臨對藥物所和旺山旺水等的專利侵權(quán)的問題。

實(shí)際上，在已知只能注射的小分子上做改造從而達(dá)到可口服的目的，將羥基改造為酯形成前藥本身就是本領(lǐng)域常用的手段，通過大量嘗試獲得某個(gè)能滿足要求的優(yōu)選分子是完全可能實(shí)現(xiàn)的，也是中國技術(shù)人員的優(yōu)勢所在，這一點(diǎn)上，無需過度低估中國研究人員的工程化改造能力。

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關(guān)鍵詞： 專利侵權(quán) 首次出現(xiàn) 專利許可費(fèi)