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近日，諾華以35億美金收購Chinook Therapeutics的交易，讓市場猛然發(fā)現(xiàn)IgA腎病治療領(lǐng)域是一座隱秘的富礦。

巨頭的深入一線，往往意味著全球相關(guān)管線資產(chǎn)價(jià)格的水漲船高，而能夠提前洞察和布局領(lǐng)先的公司，顯然難能可貴。

(資料圖片)

視角轉(zhuǎn)回國內(nèi)，赫然發(fā)現(xiàn)一家國內(nèi)創(chuàng)新藥企在IgA腎病領(lǐng)域的管線進(jìn)展遙遙領(lǐng)先于其他國內(nèi)競爭對(duì)手，同時(shí)還甩開了諾華、艾伯維等跨國巨頭們，那就是云頂新耀。

不僅如此，投資者仔細(xì)品察云頂新耀所處的成長階段和儲(chǔ)備的管線狀態(tài)，可以發(fā)現(xiàn)公司較上市之初時(shí)發(fā)生了質(zhì)的飛躍和變化，目前已經(jīng)到達(dá)了爆發(fā)的臨界點(diǎn)。

01 手中強(qiáng)品如云，藥品峰值空間進(jìn)一步打開

在近日的投資者交流活動(dòng)上，云頂新耀以CEO羅永慶為首的管理層提出了“短期內(nèi)四個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品上市，100億銷售峰值”的犀利目標(biāo)。

而這個(gè)目標(biāo)，并非遙不可及，目前云頂新耀已經(jīng)構(gòu)建了一套圍繞腎科、抗感染、自免等幾大疾病領(lǐng)域的強(qiáng)有力管線體系，對(duì)于百億銷售峰值目標(biāo)的分解，必然有其自身一套清晰邏輯。

（圖源：云頂新耀官網(wǎng)）

云頂新耀的Nefecon（耐賦康）是全球唯一IgA腎病的對(duì)因治療藥物，目前已經(jīng)在美國和歐盟獲批上市并獲準(zhǔn)進(jìn)入海南博鰲樂城先行區(qū)，正在等待下半年正式在中國獲批上市，惠及更多患者。

耐賦康在國內(nèi)的上市有著雙重意義。中國作為全球原發(fā)性腎小球疾病發(fā)病率最高的國家，而IgA腎病約可占原發(fā)性腎小球疾病35%～50%，患者預(yù)估約有500萬人，超過50%的IgA腎病患者在20年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為終末期腎病，必須進(jìn)行透析或腎移植。而目前國內(nèi)IgA腎病的治療仍然面臨“無藥可用”、“超適應(yīng)癥（off label）”的局面，以RAS抑制劑的支持性治療和全身免疫抑制劑為主，而耐賦康則是使得國內(nèi)擁有了從疾病源頭改變疾病進(jìn)展的對(duì)因治療方案。

耐賦康是一種口服靶向布地奈德遲釋膠囊，通過獨(dú)創(chuàng)的制劑工藝，能夠?qū)⑺幬镞f送并靶向釋放到回腸末端派爾集合淋巴結(jié)，減少誘發(fā) IgA腎病的IgA1抗體產(chǎn)生，進(jìn)而干預(yù)發(fā)病機(jī)制上游階段，能減少50%腎功能下降，由此預(yù)估的延緩疾病進(jìn)展至透析或腎移植的時(shí)間可超過10年。

在最新公布的耐賦康三期研究2年隨訪數(shù)據(jù)，也證實(shí)了產(chǎn)品的強(qiáng)大療效：在經(jīng)歷了9個(gè)月治療期及之后停藥隨訪15個(gè)月的24個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，9個(gè)月的耐賦康治療給IgA腎病患者帶來了具有顯著臨床意義的腎功能保護(hù)作用，不僅帶來了持久的蛋白尿下降、鏡下血尿的風(fēng)險(xiǎn)減少60%，還能夠延緩腎功能衰退達(dá)50%。

耐賦康于之云頂，如AK-104于之康方。一線宮頸癌以后的長期無藥可用，和AK-104在適應(yīng)癥優(yōu)異的療效，使得其在短時(shí)間內(nèi)大賣；同樣IgA有效治療方案的缺乏，導(dǎo)致了國內(nèi)潛在的慢性腎?。–KD）患者做腎穿刺（診斷金標(biāo)準(zhǔn)）意愿大大下降。

亦有不少投資者對(duì)耐賦康能否成為大單品心存疑慮，國內(nèi)每年腎穿刺確診的IgA患者數(shù)量在10萬到15萬之間，即便悲觀來看短期滲透率只爬到10%，以目前耐賦康在海南年治療費(fèi)用17萬的水平測算，產(chǎn)品的銷售額就可以達(dá)到至少17-25億人民幣。

另外，耐賦康出色的療效和豐富的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，以及近幾年內(nèi)唯一IgA腎病創(chuàng)新藥物的標(biāo)簽，能夠使得云頂新耀在制定未來的醫(yī)保談判策略上有著極大進(jìn)退余地，進(jìn)一步是像亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼一樣以一個(gè)極佳價(jià)格進(jìn)入醫(yī)保，退一步則是即便短期內(nèi)不進(jìn)入醫(yī)保，也能憑借稀缺性和療效獲取不錯(cuò)的銷售份額。

緊跟耐賦康，云頂新耀第二張“大單品王牌”伊曲莫德（Etrasimod）正在醞釀。伊曲莫德是一款口服小分子選擇性1-磷酸鞘氨醇S1P受體調(diào)節(jié)劑，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。

目前，輝瑞已經(jīng)通過兩項(xiàng)臨床三期研究驗(yàn)證了伊曲莫德的成藥性和在UC適應(yīng)癥中出色的療效和安全性。目前已經(jīng)遞交了伊曲莫德在美國和歐盟的NDA，云頂新耀在國內(nèi)的臨床三期入組已經(jīng)完成。

在輝瑞申辦的治療中重度UC的ELEVATE UC 52試驗(yàn)中，伊曲莫德治療組在第12周的臨床緩解率為27%，安慰劑組為7.4%；在第52周，伊曲莫德治療組的臨床緩解率為32.1%，安慰劑組為6.7%。伊曲莫德在UC治療領(lǐng)域的主要競爭對(duì)手是生物制劑和JAK抑制劑，從各個(gè)治療方案的3期臨床研究數(shù)據(jù)中，觀察到伊曲莫德的臨床緩解率具有競爭力，有望成為常規(guī)治療失敗后的首選口服治療藥物。在自免領(lǐng)域考慮到需要長期用藥，產(chǎn)品的安全性也有很重要的考量。JAK抑制劑包括烏帕替尼，在對(duì)多年上市后安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)分析后，存在嚴(yán)重感染、死亡、惡性腫瘤、主要心血管不良事件和栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA由此在產(chǎn)品說明書上賦予黑框警告。而伊曲莫德基于目前積累的數(shù)據(jù)顯示安全性良好。

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性的免疫疾病，常見癥狀是大腸或直腸的黏膜中發(fā)生炎癥和潰瘍，進(jìn)而患者會(huì)出現(xiàn)血便、嚴(yán)重腹瀉和頻繁的腹痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前全球還沒有治愈潰瘍性結(jié)腸炎的方法，主要治療目的是達(dá)到短期或長期的臨床緩解，包括臨床癥狀緩解和腸道內(nèi)鏡改善，降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，美國仍然是UC治療的主要市場，占總銷售額的65%，預(yù)計(jì)2026年UC全球市場規(guī)模將達(dá)到110-120億美元。中國UC發(fā)病率近年也呈現(xiàn)逐年增高態(tài)勢，患病率目前已超過11.6/10萬，有數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)中國2030年UC患者將比2019年增加一倍達(dá)到90萬人，伊曲莫德在潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥上擁有豐富的潛力。

單一的潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥并不足以洞見伊曲莫德的大單品潛力，其真正的殺傷力，源于其在多個(gè)適應(yīng)癥上的廣譜性。目前，輝瑞正在開發(fā)伊曲莫德用于多種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，包括克羅恩氏病、特應(yīng)性皮炎、嗜酸細(xì)胞性食管炎和斑禿等。從歷史上，無論是特應(yīng)性皮炎還是斑禿，都是倍出重磅產(chǎn)品的大適應(yīng)癥，而伊曲莫德已驗(yàn)證的安全性和口服小分子藥物帶來的依從性優(yōu)勢，無疑為未來相關(guān)適應(yīng)癥的拓展成功增加了砝碼。

2019年，抗生素耐藥相關(guān)死亡，已經(jīng)成為僅次于缺血性心臟病和中風(fēng)的全球第三大死亡病因。WHO警告，2050年因抗生素耐藥性而死亡的人數(shù)將達(dá)1000萬人，罪魁禍?zhǔn)资侨藗儗?duì)抗生素的濫用。

隨著越來越多的抗生素失效，研發(fā)對(duì)抗多重耐藥性細(xì)菌的創(chuàng)新藥的需求越發(fā)剛性。

多重耐藥抗菌藥市場主要分為多重耐藥革蘭陽性菌抗菌藥市場和多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥市場，2020年兩者中國市場規(guī)模分別為41億元、189億元，并有望在2030年分別增長至108億元、422億元。

相較陽性菌，多重耐藥革蘭陰性菌具有細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)與保護(hù)外膜，使得大多數(shù)現(xiàn)有藥物對(duì)革蘭陰性菌效果不佳或無效，云頂新耀瞄準(zhǔn)了壁壘更高、空間更大的多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥市場進(jìn)行布局，擁有依拉環(huán)素和他尼硼巴坦兩款管線組合，在國內(nèi)遙遙領(lǐng)先。

國內(nèi)在研抗多重耐藥革蘭陰性菌創(chuàng)新藥進(jìn)展

以治療革蘭陰性菌感染經(jīng)典藥物多黏菌素類為例，盡管擁有一定的腎及神經(jīng)肌肉毒性，在國內(nèi)銷售額依舊連年攀升；2021年多黏菌素類藥物銷售達(dá)到了約19.14億元（同比增長61.49%），2022年上半年銷售額達(dá)到12.54億元；另一款競品藥物替加環(huán)素則是在2022年實(shí)現(xiàn)19.3億銷售。

依拉環(huán)素是新一代全合成氟環(huán)素類抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性、革蘭陽性需氧菌等多種耐藥菌株都有高度的抗菌活性，兩項(xiàng)三期研究數(shù)據(jù)表明：依拉環(huán)素于多重耐藥菌感染（革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性及厭氧菌感染）患者身上達(dá)到高臨床治愈率。2021年云頂新耀已在新加坡商業(yè)化依拉環(huán)素，在已準(zhǔn)入的醫(yī)院替代了80%的替加環(huán)素銷量。

頭孢吡肟/他尼硼巴坦的組合，則是可以為難治性耐藥性革蘭氏陰性菌，尤其是耐碳青霉烯類腸桿菌 (CRE) 和耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌 (CRPA)引起的嚴(yán)重細(xì)菌感染患者可能提供一種潛在的治療選擇。

云頂新耀對(duì)上述兩款高端抗生素管線均給出了最少10億人民幣的銷售峰值。在國內(nèi)抗多重耐藥性細(xì)菌優(yōu)質(zhì)藥物嚴(yán)重稀缺的背景下，相關(guān)創(chuàng)新藥無疑能夠享受溢價(jià)并快速放量，畢竟經(jīng)典藥物的銷售趨勢有錨可尋。

02 云頂?shù)姆A賦：商業(yè)洞見和市場洞察的雙重核心競爭力

當(dāng)前，還有很多投資者對(duì)云頂新耀的認(rèn)知還停留在“License in”的有色標(biāo)簽上，一葉障目，卻只有極少數(shù)人發(fā)現(xiàn)：公司最內(nèi)核的競爭力和價(jià)值已經(jīng)開始顯現(xiàn)。

總是不少投資者認(rèn)為License in的藥物管線是“舶來品”，且只具備部分地區(qū)的權(quán)益，投資價(jià)值大大減少。而從全球產(chǎn)業(yè)分工的角度來看，在藥物研發(fā)這種創(chuàng)新極度發(fā)散的產(chǎn)業(yè)中，已經(jīng)有很少藥企能夠從藥物發(fā)現(xiàn)之初一直陪伴到其商業(yè)化大賣的階段，我們可以看到目前大量跨國藥企的主力管線，65%以上都通過并購或者引進(jìn)而來。

真正檢驗(yàn)一家有License in管線的核心競爭力在于幾個(gè)維度：1）能否融到較低成本的資金；2）能否擁有毒辣的科學(xué)洞察眼光買到優(yōu)質(zhì)潛力管線；3）購買管線，經(jīng)濟(jì)賬能否算得過來；

云頂新耀作為立足于中國創(chuàng)新藥企業(yè)，已經(jīng)讓市場逐漸的看到了公司團(tuán)隊(duì)在多個(gè)疾病領(lǐng)域的市場洞察能力和科學(xué)洞見能力，并不缺乏例子充分驗(yàn)證：

在乳腺癌領(lǐng)域，2019年4月云頂新耀以6500萬美元首付款及潛在約8億美元里程碑款項(xiàng)從Immunomedics引進(jìn)Trop ADC藥物Trodelvy；2020年9月吉利德便以約210億美元收購了Immunomedics；2022年8月，云頂新耀又將Trodelvy退回Immunomedics，獲得總額4.55億美元的對(duì)價(jià)，同時(shí)將無需再支付剩余的里程碑付款。

在自免領(lǐng)域，2017年12月云頂新耀從Arena獲得了Etrasimod在大中華區(qū)和其他亞洲地區(qū)的權(quán)益；4年之后，2022年3月輝瑞宣布以交易總額約67億美元正式完成對(duì)Arena Pharmaceuticals的收購。

在腎科領(lǐng)域，2019年6月云頂新耀從Calliditas引入耐賦康，這筆交易源于公司洞察到了中美IgA腎病患者巨大的數(shù)量差異，中國有潛在400-500萬的患者池，而美國則只有7-8萬人。

在抗生素領(lǐng)域，云頂新耀分別以較低代價(jià)引入依拉環(huán)素、他尼硼巴坦，源于公司洞察抗生素用量約占世界的一半的中國擁有極大的抗多重耐藥性細(xì)菌藥物市場，相較與歐美有更大的新型抗生素需求。

從上不難看出，與其他公司動(dòng)則大幾千萬首付款重金引進(jìn)的策略不同，云頂新耀管線均以較低代價(jià)和較早階段引進(jìn)，保證了未來較大的商業(yè)化空間；而公司對(duì)中國未滿足臨床需求的深刻理解，保證了公司未來可持續(xù)從海外大量管線資產(chǎn)中挖掘到優(yōu)質(zhì)管線，這在眾多Biotech中是極其稀缺罕見的。

早在2021年，云頂新耀挖來強(qiáng)生的楊煒博士擔(dān)任首席科學(xué)官，已構(gòu)建起前端的發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)。目前，自研團(tuán)隊(duì)規(guī)模超過50人，預(yù)計(jì)我們未來很快能看到公司自研的腎科生物藥管線進(jìn)入臨床階段。

另外，云頂新耀也不缺乏對(duì)外授權(quán)合作的潛在價(jià)值，除了臨床前的自研管線外，公司擁有新一代共價(jià)、可逆的BTK抑制劑EVER001全球權(quán)益，目前正在進(jìn)行腎小球疾病一期臨床探索，未來不排除在海外與合作伙伴共同開發(fā)。

03 走出一條自己的商業(yè)化道路

2023年底，我們大概率可以看到云頂新耀成為有營收的商業(yè)化藥企，其手握兩大商業(yè)化產(chǎn)品耐賦康、依拉環(huán)素，多款藥物處于注冊(cè)性臨床階段（伊曲莫德、頭孢吡肟/他尼硼巴坦）。

不同于一般專注于腫瘤領(lǐng)域的老牌藥企們，利用“人海戰(zhàn)術(shù)”進(jìn)行廣泛撒網(wǎng)以求快速覆蓋；云頂新耀深知以自身的底蘊(yùn)無法進(jìn)行損耗如此之大的試錯(cuò)和投入，公司計(jì)劃各個(gè)產(chǎn)品線配備200-300人，打造一個(gè)“小而美的專業(yè)化精英軍團(tuán)”。

如何“精英化”？據(jù)云頂新耀CEO羅永慶先生介紹：往往一般的藥企挑選商業(yè)化人員是“百里挑一”，而云頂新耀則是會(huì)在數(shù)倍的人中挑選一位加入；而公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)未來短期內(nèi)不尋求覆蓋全國的數(shù)千家醫(yī)院，計(jì)劃將頭部的幾百家醫(yī)院做深做精，這使得公司能夠很好的平衡銷售費(fèi)用。

無論是需要利用腎穿刺確診的IgA腎病還是復(fù)雜性的腔內(nèi)感染，主要確診和治療的場景基本上是頭部的三甲醫(yī)院，云頂新耀的腎科商業(yè)化團(tuán)隊(duì)和抗感染商業(yè)化的團(tuán)隊(duì)分別計(jì)劃聚焦在頭部的600-700家醫(yī)院和300-500家醫(yī)院進(jìn)行推廣深耕，以不高的代價(jià)滲透至少全國60%以上的相應(yīng)用藥市場。

同時(shí)，云頂新耀對(duì)于2024年公司的產(chǎn)品收入還給出了7億人民幣的明確指引，可見公司對(duì)自身商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的充足信心。

怎么看待云頂新耀的價(jià)值和蛻變？

以采訪云頂新耀CEO羅永慶先生的話來說：之所以做出職業(yè)生涯最重要的決定之一加入云頂新耀，是因?yàn)榭吹搅斯菊幱陉P(guān)鍵的蛻變階段節(jié)點(diǎn)以及潛藏的絕大價(jià)值所在。

云頂新耀正在從臨床階段的生物制藥公司加速蛻變成為商業(yè)化階段的生物制藥公司；

云頂新耀正在走出License in模式，蛻變成為“自主研發(fā)+BD”雙輪驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新生物制藥公司；

云頂新耀未來這2-3年，是公司價(jià)值成長最快的一個(gè)關(guān)鍵階段；

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