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近日，康方生物自主研發(fā)的新一代CD47單抗（AK117）的作用機(jī)制研究成果全文發(fā)表于腫瘤免疫學(xué)核心期刊《癌癥免疫治療雜志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，JITC；IF=12.469 ）。此前康方生物已在第36屆腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC2021）上報(bào)道了AK117的獨(dú)特作用機(jī)制，此次正式登刊，再次體現(xiàn)了國際權(quán)威學(xué)術(shù)界對(duì)AK117創(chuàng)新性、安全性和有效性的充分認(rèn)可。

CD47已成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫腫瘤學(xué)療法的熱門靶點(diǎn)，但CD47單抗相關(guān)血液學(xué)毒性嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用。文章從機(jī)制角度，全面闡述了AK117作為新一代CD47單抗的安全性突破和單用或聯(lián)用的抗腫瘤活性。AK117有望在臨床實(shí)踐中帶來更好的療效、安全性，以及適應(yīng)癥的拓展：

【資料圖】

AK117具有較好的抗體結(jié)合活性，可高效阻斷SIRPα與CD47相互作用

AK117可高親和力特異性結(jié)合人CD47，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合活性與Hu5F9-G4相當(dāng)。

AK117不引發(fā)紅細(xì)胞凝集，其機(jī)制可能與CD47的結(jié)合表位有關(guān)

AK117不會(huì)誘導(dǎo)人紅細(xì)胞的血凝反應(yīng)，且直到3000nmol/L仍不會(huì)引起人紅細(xì)胞凝集；相比之下，Hu5F9-G4在濃度≥4.1nmol/L就會(huì)誘導(dǎo)人紅細(xì)胞凝集。其機(jī)制可能與結(jié)合表位有關(guān)。

AK117可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的腫瘤吞噬，在小鼠模型中抗腫瘤活性良好

AK117劑量依賴性地誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)吞噬作用，與Hu5F9-G4活性相當(dāng)。AK117在小鼠模型中產(chǎn)生的抗腫瘤活性和Hu5F9-G4治療療效無顯著差異。

AK117單藥或聯(lián)合AK112顯示出顯著的抗腫瘤活性

AK117單藥或聯(lián)合AK112（PD-1/VEGF雙抗）在小鼠模型中抗腫瘤療效明顯，抗腫瘤活性良好。

AK117較Hu5F9-G4，安全性優(yōu)勢(shì)突出

在食蟹猴中的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，AK117不引起紅細(xì)胞凝集，與Hu5F9-G4相比，AK117引起貧血的程度更輕，且快速恢復(fù)，安全性更好。

康方生物自主研發(fā)的AK117是一種新型人源化IgG4抗CD47抗體，無血凝作用，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)大吞噬作用，無需較低的預(yù)劑量來預(yù)防貧血，且抗腫瘤活性良好。

AK117具有較好的抗體結(jié)合活性，可高效阻斷SIRPα與CD47相互作用

由于CD47在紅細(xì)胞上廣泛表達(dá)，CD47單抗可能引起紅細(xì)胞凝集、貧血等血液毒性。研究人員通過紅細(xì)胞凝集試驗(yàn)篩選出不引起紅細(xì)胞凝集的CD47抗體AK117。

研究表明，AK117能特異性結(jié)合人CD47。此外，AK117抗原親和力評(píng)估顯示，AK117與人CD47的結(jié)合活性與Hu5F9-G4相當(dāng)。在不同細(xì)胞中檢測(cè)了AK117的阻斷活性，發(fā)現(xiàn)AK117可有效阻斷腫瘤細(xì)胞表面SIRPα與CD47的相互作用，且AK117的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合活性與Hu5F9-G4相當(dāng)。

AK117不引發(fā)紅細(xì)胞凝集，其機(jī)制可能與CD47的結(jié)合表位有關(guān)

由于CD47在紅細(xì)胞上廣泛表達(dá)，CD47單抗通常會(huì)引起紅細(xì)胞凝集、貧血等血液毒性。

AK117不會(huì)誘導(dǎo)人紅細(xì)胞的血凝反應(yīng)，且直到3000nmol/L仍不會(huì)引起人紅細(xì)胞凝集；而相比之下，而Hu5F9-G4在濃度≥4.1nmol/L就會(huì)誘導(dǎo)人紅細(xì)胞凝集。

與Hu5F9-G4相比，AK117誘導(dǎo)的紅細(xì)胞吞噬作用顯著降低，AK117與紅細(xì)胞的結(jié)合活性明顯弱于Hu5F9-G4。這些結(jié)果表明AK117 具有優(yōu)于Hu5F9-G4 的安全特性，特別是在血液學(xué)毒性方面。

其機(jī)制可能與結(jié)合表位后形成的夾角有關(guān)，AK117/CD47復(fù)合物的夾角較小，而Hu5F9-G4與CD47結(jié)合時(shí)形成較大的夾角（180度），更可能傾向于結(jié)合兩個(gè)紅細(xì)胞上的CD47，從而導(dǎo)致血液凝集。

AK117可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的腫瘤吞噬，在小鼠模型中抗腫瘤活性良好

研究人員研究了AK117阻斷CD47-SIRPα的相互作用是否可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞吞噬作用，發(fā)現(xiàn)AK117劑量依賴性地誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)吞噬作用，且與Hu5F9-G4活性相當(dāng)。

在小鼠模型中，AK117具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，在B細(xì)胞淋巴瘤和TNBC異種移植模型中的抗腫瘤活性與Hu5F9-G4相當(dāng)。

AK117在0.02mg/kg劑量下的抗腫瘤活性顯著高于Hu5F9-G4（AK117：TGI為34.96%；Hu5F9-G4：TGI為5.25%）。在所有組中均未觀察到顯著減輕。

AK117單藥或聯(lián)合AK112顯示出顯著的抗腫瘤活性

由于CD47聯(lián)合VEGF組合在NSCLC模型中顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，且VEGF聯(lián)合PD-1也具有協(xié)同抗腫瘤作用。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AK117和AK112聯(lián)合治療抑制腫瘤效果顯著，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

AK117較Hu5F9-G4，安全性優(yōu)勢(shì)突出

藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究未顯示與AK117相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。研究人員研究了AK117對(duì)食蟹猴造血系統(tǒng)的影響以評(píng)估AK117的耐受性。

研究顯示，AK117導(dǎo)致了短暫性貧血，但耐受性良好，在食蟹猴體內(nèi)沒有觀察到明顯不良副作用，且AK117的安全性優(yōu)于Hu5F9-G4，克服了現(xiàn)有CD47單抗的主要缺陷，在臨床試驗(yàn)中也體現(xiàn)良好安全性。

總體上，這些結(jié)果揭示了AK117較Hu5F9-G4的安全性優(yōu)勢(shì)，尤其在血液毒性方面。

基于臨床前研究結(jié)果和早期臨床研究結(jié)果，康方生物關(guān)于AK117治療不同瘤種的一系列聯(lián)合療法的臨床ⅠB/Ⅱ期臨床研究（NCT04900350、NCT04980885、NCT05227664、NCT05229497、NCT05214482、NCT05235542、NCT05382442）正在進(jìn)行中。

關(guān)鍵詞： 紅細(xì)胞凝集 巨噬細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞