亚洲va在线va天堂xxxx中文 ,女子奶水太多喂老头中文字幕,亚洲性啪啪无码av天堂,无码H肉动漫在线观看免费中文

為了更好地推動(dòng)我國(guó)mRNA賽道的產(chǎn)業(yè)發(fā)展，賽多利斯聯(lián)合醫(yī)麥客旗下《峰客訪談》欄目以及多家布局mRNA領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企業(yè)、CRO服務(wù)企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)，針對(duì)行業(yè)發(fā)展的熱點(diǎn)難點(diǎn)，從監(jiān)管法規(guī)、臨床研究、技術(shù)進(jìn)展、投資策略等角度展開討論，重磅推出《mRNA大咖薈》系列訪談，通過匯總多位行業(yè)意見領(lǐng)袖的訪談內(nèi)容，促進(jìn)全行業(yè)學(xué)習(xí)與交流。

《mRNA大咖薈》共包含5個(gè)主題，分別為：

(資料圖片僅供參考)

在上一期中，前深信生物副總裁、腫瘤事業(yè)部負(fù)責(zé)人Bill Wong與藍(lán)鵲生物聯(lián)合創(chuàng)始人徐穎潔博士，為大家分享了mRNA技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景與挑戰(zhàn)。本期，我們誠(chéng)邀到科志康法規(guī)專家張素行博士，以及中科蘇州藥物研究院副院長(zhǎng)、賽賦醫(yī)藥集團(tuán)首席科學(xué)家王全軍博士做客《mRNA大咖薈》，圍繞mRNA藥物長(zhǎng)期安全性和有效性的非臨床評(píng)價(jià)展開討論。

藥物的非臨床評(píng)價(jià)是研究藥物對(duì)特定實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)產(chǎn)生的異常反應(yīng)的性質(zhì)和程度，以及其可逆性與延遲性，探索毒副反應(yīng)劑量與有效劑量的關(guān)系，尋找毒副反應(yīng)的靶器官及毒副反應(yīng)產(chǎn)生的原因，尋找減輕毒副反應(yīng)的措施，最終目的是服務(wù)和指導(dǎo)臨床試驗(yàn)。

通過藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)，可以幫助確認(rèn)臨床試驗(yàn)的首次人體使用劑量（FIH）以及隨后的劑量遞增方案?？梢哉f，這是藥物開發(fā)過程中的最重要環(huán)節(jié)之一, 是保障藥物進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用的重要舉措。兩位專家從mRNA藥物的安全性與有效性出發(fā)，圍繞CDE針對(duì)PK/PD（藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)）相關(guān)的指導(dǎo)原則，為我們帶來了全面而深刻的解讀。

▼

到目前為止，全球已有2款針對(duì)新冠的mRNA疫苗產(chǎn)品上市，這為mRNA疫苗的藥效學(xué)評(píng)價(jià)提供了一定的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。但是這兩款產(chǎn)品均是在疫情大爆發(fā)的特殊時(shí)期下被緊急授權(quán)使用，并且國(guó)內(nèi)還尚無任何mRNA藥物上市，加之在“后新冠”時(shí)代，大家對(duì)于mRNA的期待也已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于新冠疫苗，更多的mRNA藥物如各種傳染病疫苗、腫瘤疫苗、替代蛋白等相繼成為開發(fā)熱點(diǎn)。站在已有經(jīng)驗(yàn)上，我們對(duì)于mRNA疫苗的藥效學(xué)研究仍有許多值得探討和完善之處。

張素行博士介紹道，mRNA產(chǎn)品的藥效學(xué)其實(shí)是可以參考2020年《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗非臨床有效性研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)（試行）》的要求，主要針對(duì)兩大塊兒：一是開展動(dòng)物體內(nèi)的免疫原性研究，二是在動(dòng)物體內(nèi)開展保護(hù)力研究，也就是我們俗稱的“攻毒實(shí)驗(yàn)”。

免疫原性研究，一般是要求在多個(gè)種屬體內(nèi)來評(píng)價(jià)疫苗以及它所涉及佐劑的免疫原性。

張素行博士說：

“因?yàn)閙RNA疫苗不僅有強(qiáng)大的體液免疫，還有強(qiáng)大的細(xì)胞免疫，那在免疫原性研究的過程中，要探討不同的免疫劑量、免疫途徑、免疫程序和免疫應(yīng)答水平，以及持續(xù)時(shí)間的關(guān)系，這樣才可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來優(yōu)化免疫程序，確定臨床用藥的最低有效劑量?！?/p>

她用BioNTech的BNT162b2進(jìn)行舉例說明，該產(chǎn)品在小鼠中證實(shí)了有很強(qiáng)的免疫原性，單次免疫之后就可以產(chǎn)生強(qiáng)大的抗原結(jié)合和高滴度的中和抗體應(yīng)答。

對(duì)于保護(hù)力研究，張博士則強(qiáng)調(diào)，至少要用P3級(jí)以上的實(shí)驗(yàn)室，至少要用一種相關(guān)動(dòng)物模型。她補(bǔ)充道：

“監(jiān)管部門現(xiàn)在也非常鼓勵(lì)探索新的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并且監(jiān)管部門有一個(gè)要求，就是被動(dòng)免疫不能替代攻毒試驗(yàn)。CDE最近同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了要用當(dāng)前流行的毒株，因?yàn)樾鹿诓《镜淖儺惡芸欤F(xiàn)在的毒株和剛開始流行的也有了很大的不同，一定要用當(dāng)前正在流行的毒株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，因?yàn)橹灰@樣開發(fā)出來的產(chǎn)品，才有實(shí)際的應(yīng)用性?！?/p>

這里，張博士以Moderna的mRNA-1273向我們舉例：

該項(xiàng)目所用的就是小鼠、倉鼠和獼猴。倉鼠和獼猴是可以用野生型毒株感染來做攻毒試驗(yàn)的，而野生型毒株對(duì)小鼠卻沒有什么作用，但是Moderna為了在小鼠體內(nèi)做出效果來，它使用了能夠感染小鼠的冠狀病毒來攻擊小鼠，并證明了這款疫苗在小鼠體內(nèi)也能提供很好的保護(hù)力作用。

談及攻毒實(shí)驗(yàn)，另一個(gè)大家可能關(guān)心的問題就是：是否可以使用假病毒？比如在新冠爆發(fā)早期，企業(yè)可能難以在第一時(shí)間拿到真正的病毒，那么假病毒是否可以用于攻毒研究呢？王全軍博士表示，這需要依形勢(shì)而定。比如說在大流行開始之前，一般單位確實(shí)很難拿到真病毒，或者對(duì)于特別烈性的病毒，像埃博拉病毒，出于對(duì)生物安全的考慮，國(guó)家管控非常嚴(yán)格，這個(gè)時(shí)候可以使用假病毒進(jìn)行探索性研究，把埃博拉的關(guān)鍵蛋白表達(dá)在假病毒上，來模擬這一病毒的吸附和進(jìn)入過程，以對(duì)其抗體進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。所以，在某些特殊的情況下，假病毒也是可行作為替代模型開展探索研究的，但是它無法替代真病毒的攻毒實(shí)驗(yàn)。至于原因?yàn)楹危跞姴┦繌膬烧叩淖饔迷砩线M(jìn)行了細(xì)致區(qū)分和解釋，詳情請(qǐng)觀看視頻內(nèi)容。

除了藥效學(xué)研究，藥代動(dòng)力學(xué)研究也是必不可少，尤其對(duì)于mRNA這樣的新型藥物，它在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生怎樣的代謝分布？其表達(dá)產(chǎn)物又會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？會(huì)給機(jī)體帶來怎樣的反應(yīng)？是否會(huì)存在短期或長(zhǎng)期的蓄積毒性？等等一系列問題都值得開發(fā)人員與監(jiān)管部門高度重視。

王全軍博士指出，一般的疫苗只需做抗體反應(yīng)即可，并不會(huì)去做代謝性研究，不過mRNA疫苗不一樣，毒性研究是其非臨床安全性評(píng)價(jià)中的重要一環(huán)。他講道，mRNA疫苗的毒性檢測(cè)重點(diǎn)需要關(guān)注三個(gè)方面：

第一是疫苗主要活性成分的安全性;

第二是工藝相關(guān)的安全性，比如載體、遞送系統(tǒng)、佐劑、輔料等等；

第三是人體免疫反應(yīng)帶來的安全性問題，比如說抗體依賴性的增強(qiáng)效應(yīng)（ADE效應(yīng)）以及疫苗相關(guān)性的疾?。╒ED）。

“相關(guān)的指導(dǎo)原則對(duì)動(dòng)物的選擇、毒性實(shí)驗(yàn)和給藥方式以及檢測(cè)指標(biāo)等都有提出明確要求，我們必須按照要求去開展；然后選擇合適的動(dòng)物進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)、局部毒性實(shí)驗(yàn)、免疫原性實(shí)驗(yàn)、組織分實(shí)驗(yàn)、過敏性實(shí)驗(yàn)和生殖毒性實(shí)驗(yàn)等等。一般的疫苗不需要做藥代動(dòng)力學(xué)研究，只需要做組織分布研究，在不同的時(shí)間點(diǎn)來評(píng)估它在體內(nèi)不同臟器、不同組織的分布情況，看它能否翻譯成抗原，以及生成的抗原對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的反應(yīng)。但是病毒載體疫苗需要在血液中檢測(cè)病毒的動(dòng)力學(xué)、排泄方式和途徑?！蓖跞姴┦拷榻B道：“另外，我們也不能忽視佐劑的安全性問題，如果使用新的佐劑，也需要關(guān)注它的安全風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

對(duì)于mRNA藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，張素行博士則向我們介紹了兩項(xiàng)可供參考的政策法規(guī)——ICH S12以及CDE在去年出臺(tái)的《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

張素行博士表示：

針對(duì)基因類的產(chǎn)品，最重要的藥代動(dòng)力學(xué)研究就是生物分布。不僅要考察導(dǎo)入基因，而且還要檢測(cè)導(dǎo)入基因的蛋白表達(dá)，以及遞送系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，以確認(rèn)其在給藥部位、靶組織和非靶組織的體內(nèi)分布、存續(xù)和清除。

但據(jù)了解，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的兩款mRNA疫苗產(chǎn)品在做體內(nèi)分布研究的時(shí)候，并沒有直接檢測(cè)RNA和表達(dá)蛋白，而是使用了一個(gè)編碼熒光素的modRNA來評(píng)估體內(nèi)的遺傳物質(zhì)以及表達(dá)的生物分布。對(duì)于這一研究策略，張素行博士為我們解讀道：“這兩個(gè)產(chǎn)品是在一個(gè)緊急的情況下進(jìn)行的批準(zhǔn)，我國(guó)的監(jiān)管部門還是建議，根據(jù)指導(dǎo)原則做生物分布和持久性的時(shí)候，不僅要定量檢測(cè)mRNA，還要定量檢測(cè)表達(dá)蛋白，以及用到的LNP遞送系統(tǒng)里涉及到的新型輔料。如果想采用編碼熒光素酶的RNA來考察生物分布，它需要證明能夠定量，并且要證明和臨床上用的產(chǎn)品具有可比性，因?yàn)樗怯昧硗庖粋€(gè)mRNA來表達(dá)蛋白。目前根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，可能還是主要用qPCR來確定這個(gè)基因產(chǎn)品，然后用ELISA或者ELC來確定蛋白的表達(dá)?！笨梢娢覈?guó)監(jiān)管部門對(duì)于mRNA藥物的審核還是相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)和謹(jǐn)慎的。

談到mRNA藥物的急性毒性和長(zhǎng)期毒性研究策略，張素行博士表示，在對(duì)病毒疫苗的毒性研究中，最關(guān)鍵的就是重復(fù)給藥毒性和生殖毒性研究。

“對(duì)新冠類的疫苗來說，因?yàn)樗且粋€(gè)預(yù)防性的生物制品，并且它的給藥劑量和給藥次數(shù)相對(duì)都是比較少的，那它對(duì)機(jī)體產(chǎn)生直接損傷的可能性不大，單次給藥的重點(diǎn)還是檢測(cè)免疫毒性。對(duì)于需要長(zhǎng)期或重復(fù)性給藥的產(chǎn)品，一般要求重復(fù)給藥N+1次，就是比臨床給藥次數(shù)至少再多一次。然后根據(jù)應(yīng)答特征，免疫間隔可以選擇兩到三周。對(duì)于可能會(huì)用于妊娠期婦女的預(yù)防性疫苗產(chǎn)品，則需要在上市前完成生殖毒性研究?！?/p>

“如果是針對(duì)腫瘤的產(chǎn)品，其實(shí)也一樣?！睆埐├^續(xù)補(bǔ)充道：“只不過要考慮到如果是針對(duì)一些晚期的腫瘤，或者重復(fù)給藥的時(shí)間有可能會(huì)更長(zhǎng)的話，也要相應(yīng)地根據(jù)腫瘤產(chǎn)品的非臨床安全性指導(dǎo)原則來進(jìn)行評(píng)估。比如表達(dá)生長(zhǎng)因子、免疫抑制劑的mRNA產(chǎn)品，可能還需要評(píng)估致癌性風(fēng)險(xiǎn)；如果是表達(dá)一些支持或者誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖、增強(qiáng)克隆擴(kuò)張潛力的蛋白，那還要考察它的致瘤性和成瘤性?！?/p>

至于大眾在接種mRNA新冠疫苗時(shí)反饋出的局部給藥刺激，兩位專家均表示可以在重復(fù)給藥毒性研究中同步進(jìn)行，盡量模擬臨床給藥方式以及制劑進(jìn)行給藥。

王全軍博士用肌肉給藥為例，向我們介紹了局部給藥可能產(chǎn)生的毒性以及非臨床安全性評(píng)價(jià)檢測(cè)方法：

“第一，針對(duì)局部毒性反應(yīng)，我們可以采用制劑通過局部毒性試驗(yàn)或伴隨長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)觀察給藥局部是否有出現(xiàn)紅腫等刺激反應(yīng)，再通過做組織病理學(xué)血液生化來檢測(cè)；第二，針對(duì)過敏性反應(yīng)，我們可以采用制劑在豚鼠等動(dòng)物上觀察是否有過敏反應(yīng)；第三，對(duì)于可能出現(xiàn)的溶血性反應(yīng)，我們也可以在單次給藥或者是長(zhǎng)期給藥的過程中同時(shí)進(jìn)行臨床檢測(cè)指標(biāo)觀察，或者在體外用兔子做實(shí)驗(yàn)，兔子血可以看出溶血性情況?！?/p>

此外，兩位專家不約而同地提到，目前mRNA藥物還離不開相關(guān)的遞送系統(tǒng)，LNP作為mRNA藥物常用的遞送系統(tǒng)，其組分的安全性、免疫原性同樣需要進(jìn)行安全性評(píng)估，對(duì)此，CDE有出臺(tái)《新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》供參考執(zhí)行。從王全軍博士的介紹中我們也了解到，一般情況下，LNP的毒性風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)包括補(bǔ)體的激活，也有可能誘導(dǎo)一些細(xì)胞因子釋放；在嚙齒類動(dòng)物中，我們從一些文獻(xiàn)中也看到LNP具有一定的肝臟和心臟毒性的問題。因此對(duì)于LNP的生物分布研究還是有必要的，一般采用LC-MS/MS方法檢測(cè)即可。但是鑒于LNP的組分創(chuàng)新層出不窮，是否需要對(duì)每一種新型組分單獨(dú)進(jìn)行藥代學(xué)與毒性研究？這些研究是否應(yīng)由供應(yīng)商實(shí)施？又或者LNP-mRNA這一不可分割的組合理應(yīng)作為整體制劑由藥品生產(chǎn)商進(jìn)行聯(lián)合考察？......針對(duì)這些問題，張博與王博均給出了自己的觀點(diǎn)和建議，具體內(nèi)容請(qǐng)觀看視頻。

隨著mRNA技術(shù)的逐步成熟與應(yīng)用的深入，基于mRNA的藥物終產(chǎn)物類型也將越來越多樣，抗體、酶、單抗原、多抗原、個(gè)性化抗原、免疫刺激因子...不同的組合擁有無盡可能，這也無疑會(huì)給藥物的非臨床評(píng)價(jià)帶來挑戰(zhàn)。那么在這一過程中，企業(yè)又需要規(guī)避哪些潛在的風(fēng)險(xiǎn)以盡快與監(jiān)管達(dá)成一致呢？

針對(duì)這一問題，張素行博士再次強(qiáng)調(diào)了CDE的審評(píng)原則：對(duì)于任何藥物，審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)都是以科學(xué)為基礎(chǔ)，以產(chǎn)品為中心，以支持臨床研究為目的，來充分考察臨床特性。因此企業(yè)也應(yīng)根據(jù)這些需求來開展相應(yīng)的非臨床評(píng)價(jià)工作。

張素行博士指出：

對(duì)于非臨床研究來說，審評(píng)的目的是為了支持臨床和支持受試者使用，但是因?yàn)榉桥R床用的是動(dòng)物，動(dòng)物和人體之間還是有一定的差異的，怎么樣清楚地認(rèn)識(shí)到這些差異，從動(dòng)物的結(jié)果來推導(dǎo)到人體，作為一個(gè)有效性和安全性的證據(jù)，這是我們?cè)谧鰧?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施中要充分考慮的，也是用來評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和效果要納入的考察范疇。

在動(dòng)物模型的選取上王全軍博士補(bǔ)充道：

盡可能選擇接近于人的動(dòng)物，不論是FDA還是NMPA，一般都要求有嚙齒和非嚙齒類動(dòng)物，以此盡可能把毒性反應(yīng)曝露出來的，避免在人身上的風(fēng)險(xiǎn)?！辈贿^王全軍博士也表示，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，未來人源化的動(dòng)物模型或許也是可行的。但是目前階段，猴子對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)和人還是最相關(guān)的，對(duì)于mRNA這樣的新型疫苗，一定要選擇和人的免疫反應(yīng)最接近的動(dòng)物，這樣才能更好地評(píng)估它的安全風(fēng)險(xiǎn)，從而降低在人體首次使用的風(fēng)險(xiǎn)。

在整個(gè)mRNA疫苗的非臨床評(píng)價(jià)過程中，張素行和王全軍博士共同指出，如果作為疫苗，受試者獲益一定要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于可能存在的風(fēng)險(xiǎn)；如果作為治療性藥物，那么能否使患者臨床獲益就是最大的原則，因此“安全性”和“有效性”永遠(yuǎn)都是審評(píng)的兩個(gè)基本點(diǎn)。除此之外，王全軍博士還給出了兩點(diǎn)建議，希望可以幫助企業(yè)在進(jìn)行IND申報(bào)時(shí)更快地通過非臨床評(píng)價(jià)，具體內(nèi)容請(qǐng)觀看視頻。

在采訪的最后，兩位嘉賓從自己的工作經(jīng)歷與感悟出發(fā)，對(duì)mRNA這一核酸藥物的未來發(fā)展提出了各自的展望。

張素行博士說道：“mRNA這一類生物制品在安全性上和化學(xué)小分子相比已經(jīng)有了良好的改進(jìn)，所以現(xiàn)在安全評(píng)價(jià)的設(shè)計(jì)理念和思路也有了一定的變化。我覺得這是一個(gè)非常有前景的發(fā)展方向，現(xiàn)在新的產(chǎn)品作用機(jī)制包括安全性，有了相當(dāng)大的明確，藥物設(shè)計(jì)越來越科學(xué)，越來越基于產(chǎn)品自身，基于臨床以及患者需求?！?/p>

王全軍博士也對(duì)國(guó)內(nèi)的研發(fā)企業(yè)寄予厚望：“我希望所有從事mRNA疫苗的科研工作者能夠生產(chǎn)出來安全、有效，有中國(guó)專利、有自己專利的產(chǎn)品，推動(dòng)中國(guó)的疫苗行業(yè)。我也相信，我們國(guó)家的mRNA疫苗的研發(fā)水平會(huì)越來越高?！?/p>

第四期mRNA大咖薈《mRNA疫苗長(zhǎng)期安全性和有效性的非臨床評(píng)價(jià)》就到這里結(jié)束了。此外，第五期《核酸藥物/疫苗賽道的投資策略與思考》也即將上線，敬請(qǐng)期待！醫(yī)麥客與賽多利斯將始終關(guān)注國(guó)內(nèi)mRNA賽道發(fā)展，助力行業(yè)騰飛。

本 期 彩 蛋

張素行：

對(duì)于安全性評(píng)價(jià)來說，已經(jīng)是臨床前比較晚期的階段，所以通常這個(gè)階段，如果做了一些重大的藥學(xué)變更，需要考察它對(duì)產(chǎn)品的影響以及對(duì)安全性評(píng)估的影響，可能要做一些調(diào)節(jié)的實(shí)驗(yàn)。如果變化特別大，無法調(diào)節(jié)的話，甚至可能要求重做安全性評(píng)價(jià)。具體要看變化對(duì)相關(guān)安全性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品影響多大，監(jiān)管部門對(duì)這一塊兒還是比較重視的，要求非常嚴(yán)格。

- End -

關(guān)鍵詞： 免疫原性 毒性研究 生物分布