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據(jù)中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站信息，2022 年 9 月 26 日，石藥集團(tuán)注冊了奈瑪特韋片（nirmatrelvir）的相關(guān)臨床試驗。

下圖是網(wǎng)傳的包裝。

注冊信息顯示，該試驗?zāi)康闹荚谠u價石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)生產(chǎn)的奈瑪特韋片與輝瑞 Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 生產(chǎn)的參比制劑奈瑪特韋片的生物等效性。

(資料圖片僅供參考)

中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站截圖

所謂參比制劑（reference listed drug，RLD），指的是仿制藥開發(fā)時作為被仿制對象的對照藥品，一般采用境內(nèi)外首個獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品。

而生物等效性（bioequivalency , BE ），則是指同樣試驗條件下，等量仿制藥和參比制劑在生物體內(nèi)吸收程度和速度等指標(biāo)的差異情況。如果兩者差異在一定范圍內(nèi)，通常認(rèn)為兩種藥物安全性、有效性相當(dāng)。

奈瑪特韋片為 PAXLOVID 主要成分

石藥集團(tuán)此次仿制奈瑪特韋片，是輝瑞研發(fā)的新冠口服抗病毒藥物 PAXLOVID 的主要成分之一。

PAXLOVID 包括奈瑪特韋（nirmatrelvir，PF-07321332）和利托那韋（ritonavir）兩部分，其中奈瑪特韋是一種新冠病毒的 3CL 蛋白酶抑制劑。

奈瑪特韋分子結(jié)構(gòu)

圖源：參考資料 1

新冠病毒是蛋白質(zhì)包裹的單鏈 RNA 病毒，在復(fù)制過程中，RNA 先會編碼出 2 個大的多聚前體蛋白和 4 個結(jié)構(gòu)蛋白。多聚蛋白需要經(jīng)過蛋白酶水解產(chǎn)生短的、非結(jié)構(gòu)蛋白，促進(jìn)病毒復(fù)制。

在水解過程中，起到關(guān)鍵作用一種酶叫做 3CL 蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）。而奈瑪特韋可以通過抑制 3CL 蛋白酶，從而阻止新冠病毒的復(fù)制。

奈瑪特韋對病毒的抑制活性較強(qiáng)，在表達(dá) ACE2 蛋白的人氣道上皮細(xì)胞、HeLa 細(xì)胞和 A549 細(xì)胞中，PF-07321332 的半抑制濃度 IC50 分別為 62、99 和 56 nM。（IC50 越低，活性越強(qiáng)。對比來看默沙東 Molnupiravir 的 IC50 為 220 nM，吉利德 Remdesivir 則是 651 nM）

而奈瑪特韋滲透性和口服吸收利用度很低，主要經(jīng) CYP3A4（細(xì)胞色素 P450 3A4 酶）代謝，因此，加入強(qiáng) CYP3A4 抑制劑利托那韋后，可以有效提高奈瑪特韋的治療濃度。

圖源：參考資料 2

根據(jù)輝瑞披露的 II/III 期研究數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，在癥狀發(fā)作后三天內(nèi)接受 PAXLOVID 治療的患者中，新冠患者的住院或死亡率降低了 89%；在癥狀出現(xiàn)后 5 天內(nèi)接受 PAXLOVID 治療的患者，住院或死亡的風(fēng)險與接受安慰劑相比降低了 88%；對于 65 歲或以上患者。PAXLOVID 可將相對風(fēng)險降低 94%。

圖源：輝瑞官網(wǎng)

今年 2 月，PAXLOVID 獲得國家藥監(jiān)局附條件批進(jìn)口注冊。3 月更新的新冠肺炎診療方案第九版中，治療方案增加了 PF-07321332/利托那韋片（即 PAXLOVID），并納入醫(yī)保支付。

國家藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖

首個國產(chǎn)仿制 PAXLOVID 或?qū)柺?/strong>

3 月 17 日，日內(nèi)瓦藥品專利池（MPP）在其官網(wǎng)宣布，35 家企業(yè)已與之簽署協(xié)議，可仿制生產(chǎn)輝瑞新冠口服藥「奈瑪特韋/利托那韋片」（PAXLOVID）的成分之一奈瑪特韋。

這 35 家企業(yè)中有 5 家中國藥企，分別為：華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、九洲藥業(yè)、上海迪賽諾。根據(jù)協(xié)議，在 WHO 認(rèn)定新冠傳播為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間，輝瑞公司將不會向這些企業(yè)收取該藥的專利稅。

而根據(jù)協(xié)議規(guī)定，此舉是為了擴(kuò)大輝瑞新冠口服藥在 95 個中低收入國家的可及性，而其中并不包含中國——也就是說，上述獲得仿制藥生產(chǎn)許可的中國企業(yè)，所生產(chǎn)的 PAXLOVID 也不能在中國地區(qū)進(jìn)行銷售。

圖源：MPP 官網(wǎng)

今年 8 月，華海藥業(yè)發(fā)布公告稱，已與輝瑞就新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PAXLOVID）簽署了本地化生產(chǎn)協(xié)議。華海藥業(yè)將在協(xié)議期內(nèi)（5 年）為輝瑞公司在中國大陸市場銷售的新冠病毒治療藥物 PAXLOVID 提供制劑生產(chǎn)服務(wù)。

根據(jù)協(xié)議條款，輝瑞公司提供奈瑪特韋原料藥與利托那韋制劑，華海藥業(yè)負(fù)責(zé)奈瑪特韋制劑生產(chǎn)，并完成組合包裝；合作范圍為在中國大陸市場銷售的 PAXLOVID。

華海藥業(yè)官網(wǎng)截圖

對于 PAXLOVID 的另一成分利托那韋，此前已經(jīng)通過利托那韋仿制藥一致性評價的歌禮藥業(yè)，于今年 10 月發(fā)布公告，宣布與輝瑞就 PAXLOVID 簽訂利托那韋的授權(quán)和采購協(xié)議。

公告稱：在有效期 5 年時間內(nèi)，「將非排他性地授權(quán)輝瑞中國在中國大陸使用歌禮的利托那韋片部分注冊資料用于新冠藥物 PAXLOVID，并為輝瑞中國在中國大陸生產(chǎn)和供應(yīng)利托那韋片?！?/p>

根據(jù)以上信息，目前，國產(chǎn)藥企要么不具備在中國大陸銷售 PAXLOVID 的許可，要么與原研藥企合作，負(fù)責(zé)生產(chǎn)、組合包裝，而藥物核心成分奈瑪特韋的原料藥依然由輝瑞提供。

此次石藥集團(tuán)登記的奈瑪特韋片相關(guān)臨床試驗為「奈瑪特韋片 150mg 隨機(jī)、開放、兩制劑、單劑量、三周期、三交叉健康受試者空腹及餐后狀態(tài)下生物等效性試驗」。

研究于樹蘭（杭州）醫(yī)院開展，計劃實施時間為 2022/9/24～2023/4/1，招募年齡 18～59 周歲的男性和女性健康受試者，比較空腹及餐后狀態(tài)下單次口服受試制劑奈瑪特韋片（規(guī)格：150mg/片，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司生產(chǎn)）與參比制劑奈瑪特韋片（規(guī)格：150mg/片；Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 生產(chǎn)）的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，評價空腹及餐后狀態(tài)口服兩種制劑的生物等效性。

該試驗注冊日期為 2022 年 9 月 26 日，最后更新日期為 2022 年 11 月 25 日，研究所處階段標(biāo)注為：「其他」。

中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站截圖

除了奈瑪特韋，石藥集團(tuán)同時還申請了 PAXLOVID 另一成分利托那韋的生物等效性試驗。

根據(jù)中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站信息顯示，另一項研究為「利托那韋片 100mg 隨機(jī)、開放、兩周期、兩交叉健康受試者空腹及餐后狀態(tài)下生物等效性試驗」，計劃實施時間為 2022/6/15～2022/12/31，招募年齡 18～59 周歲的男性和女性健康受試者，比較空腹及餐后狀態(tài)下單次口服受試制劑利托那韋片（規(guī)格：100mg/片，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司生產(chǎn)）與參比制劑利托那韋片（規(guī)格：100mg/片；AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG 生產(chǎn)）的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，評價空腹及餐后狀態(tài)口服兩種制劑的生物等效性。

如果石藥集團(tuán)的兩項生物等效性試驗進(jìn)展順利，首個國產(chǎn)「PAXLOVID」可能不久后在國內(nèi)上市銷售。