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據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站信息，2022 年 9 月 26 日，石藥集團(tuán)注冊(cè)了奈瑪特韋片（nirmatrelvir）的相關(guān)臨床試驗(yàn)。

下圖是網(wǎng)傳的包裝。

注冊(cè)信息顯示，該試驗(yàn)?zāi)康闹荚谠u(píng)價(jià)石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)生產(chǎn)的奈瑪特韋片與輝瑞 Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 生產(chǎn)的參比制劑奈瑪特韋片的生物等效性。

(資料圖片僅供參考)

中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站截圖

所謂參比制劑（reference listed drug，RLD），指的是仿制藥開(kāi)發(fā)時(shí)作為被仿制對(duì)象的對(duì)照藥品，一般采用境內(nèi)外首個(gè)獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品。

而生物等效性（bioequivalency , BE ），則是指同樣試驗(yàn)條件下，等量仿制藥和參比制劑在生物體內(nèi)吸收程度和速度等指標(biāo)的差異情況。如果兩者差異在一定范圍內(nèi)，通常認(rèn)為兩種藥物安全性、有效性相當(dāng)。

奈瑪特韋片為 PAXLOVID 主要成分

石藥集團(tuán)此次仿制奈瑪特韋片，是輝瑞研發(fā)的新冠口服抗病毒藥物 PAXLOVID 的主要成分之一。

PAXLOVID 包括奈瑪特韋（nirmatrelvir，PF-07321332）和利托那韋（ritonavir）兩部分，其中奈瑪特韋是一種新冠病毒的 3CL 蛋白酶抑制劑。

奈瑪特韋分子結(jié)構(gòu)

圖源：參考資料 1

新冠病毒是蛋白質(zhì)包裹的單鏈 RNA 病毒，在復(fù)制過(guò)程中，RNA 先會(huì)編碼出 2 個(gè)大的多聚前體蛋白和 4 個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白。多聚蛋白需要經(jīng)過(guò)蛋白酶水解產(chǎn)生短的、非結(jié)構(gòu)蛋白，促進(jìn)病毒復(fù)制。

在水解過(guò)程中，起到關(guān)鍵作用一種酶叫做 3CL 蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）。而奈瑪特韋可以通過(guò)抑制 3CL 蛋白酶，從而阻止新冠病毒的復(fù)制。

奈瑪特韋對(duì)病毒的抑制活性較強(qiáng)，在表達(dá) ACE2 蛋白的人氣道上皮細(xì)胞、HeLa 細(xì)胞和 A549 細(xì)胞中，PF-07321332 的半抑制濃度 IC50 分別為 62、99 和 56 nM。（IC50 越低，活性越強(qiáng)。對(duì)比來(lái)看默沙東 Molnupiravir 的 IC50 為 220 nM，吉利德 Remdesivir 則是 651 nM）

而奈瑪特韋滲透性和口服吸收利用度很低，主要經(jīng) CYP3A4（細(xì)胞色素 P450 3A4 酶）代謝，因此，加入強(qiáng) CYP3A4 抑制劑利托那韋后，可以有效提高奈瑪特韋的治療濃度。

圖源：參考資料 2

根據(jù)輝瑞披露的 II/III 期研究數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，在癥狀發(fā)作后三天內(nèi)接受 PAXLOVID 治療的患者中，新冠患者的住院或死亡率降低了 89%；在癥狀出現(xiàn)后 5 天內(nèi)接受 PAXLOVID 治療的患者，住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)與接受安慰劑相比降低了 88%；對(duì)于 65 歲或以上患者。PAXLOVID 可將相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 94%。

圖源：輝瑞官網(wǎng)

今年 2 月，PAXLOVID 獲得國(guó)家藥監(jiān)局附條件批進(jìn)口注冊(cè)。3 月更新的新冠肺炎診療方案第九版中，治療方案增加了 PF-07321332/利托那韋片（即 PAXLOVID），并納入醫(yī)保支付。

國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖

首個(gè)國(guó)產(chǎn)仿制 PAXLOVID 或?qū)?wèn)世

3 月 17 日，日內(nèi)瓦藥品專(zhuān)利池（MPP）在其官網(wǎng)宣布，35 家企業(yè)已與之簽署協(xié)議，可仿制生產(chǎn)輝瑞新冠口服藥「奈瑪特韋/利托那韋片」（PAXLOVID）的成分之一奈瑪特韋。

這 35 家企業(yè)中有 5 家中國(guó)藥企，分別為：華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、九洲藥業(yè)、上海迪賽諾。根據(jù)協(xié)議，在 WHO 認(rèn)定新冠傳播為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間，輝瑞公司將不會(huì)向這些企業(yè)收取該藥的專(zhuān)利稅。

而根據(jù)協(xié)議規(guī)定，此舉是為了擴(kuò)大輝瑞新冠口服藥在 95 個(gè)中低收入國(guó)家的可及性，而其中并不包含中國(guó)——也就是說(shuō)，上述獲得仿制藥生產(chǎn)許可的中國(guó)企業(yè)，所生產(chǎn)的 PAXLOVID 也不能在中國(guó)地區(qū)進(jìn)行銷(xiāo)售。

圖源：MPP 官網(wǎng)

今年 8 月，華海藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)，已與輝瑞就新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PAXLOVID）簽署了本地化生產(chǎn)協(xié)議。華海藥業(yè)將在協(xié)議期內(nèi)（5 年）為輝瑞公司在中國(guó)大陸市場(chǎng)銷(xiāo)售的新冠病毒治療藥物 PAXLOVID 提供制劑生產(chǎn)服務(wù)。

根據(jù)協(xié)議條款，輝瑞公司提供奈瑪特韋原料藥與利托那韋制劑，華海藥業(yè)負(fù)責(zé)奈瑪特韋制劑生產(chǎn)，并完成組合包裝；合作范圍為在中國(guó)大陸市場(chǎng)銷(xiāo)售的 PAXLOVID。

華海藥業(yè)官網(wǎng)截圖

對(duì)于 PAXLOVID 的另一成分利托那韋，此前已經(jīng)通過(guò)利托那韋仿制藥一致性評(píng)價(jià)的歌禮藥業(yè)，于今年 10 月發(fā)布公告，宣布與輝瑞就 PAXLOVID 簽訂利托那韋的授權(quán)和采購(gòu)協(xié)議。

公告稱(chēng)：在有效期 5 年時(shí)間內(nèi)，「將非排他性地授權(quán)輝瑞中國(guó)在中國(guó)大陸使用歌禮的利托那韋片部分注冊(cè)資料用于新冠藥物 PAXLOVID，并為輝瑞中國(guó)在中國(guó)大陸生產(chǎn)和供應(yīng)利托那韋片?！?/p>

根據(jù)以上信息，目前，國(guó)產(chǎn)藥企要么不具備在中國(guó)大陸銷(xiāo)售 PAXLOVID 的許可，要么與原研藥企合作，負(fù)責(zé)生產(chǎn)、組合包裝，而藥物核心成分奈瑪特韋的原料藥依然由輝瑞提供。

此次石藥集團(tuán)登記的奈瑪特韋片相關(guān)臨床試驗(yàn)為「奈瑪特韋片 150mg 隨機(jī)、開(kāi)放、兩制劑、單劑量、三周期、三交叉健康受試者空腹及餐后狀態(tài)下生物等效性試驗(yàn)」。

研究于樹(shù)蘭（杭州）醫(yī)院開(kāi)展，計(jì)劃實(shí)施時(shí)間為 2022/9/24～2023/4/1，招募年齡 18～59 周歲的男性和女性健康受試者，比較空腹及餐后狀態(tài)下單次口服受試制劑奈瑪特韋片（規(guī)格：150mg/片，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司生產(chǎn)）與參比制劑奈瑪特韋片（規(guī)格：150mg/片；Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 生產(chǎn)）的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)空腹及餐后狀態(tài)口服兩種制劑的生物等效性。

該試驗(yàn)注冊(cè)日期為 2022 年 9 月 26 日，最后更新日期為 2022 年 11 月 25 日，研究所處階段標(biāo)注為：「其他」。

中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站截圖

除了奈瑪特韋，石藥集團(tuán)同時(shí)還申請(qǐng)了 PAXLOVID 另一成分利托那韋的生物等效性試驗(yàn)。

根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站信息顯示，另一項(xiàng)研究為「利托那韋片 100mg 隨機(jī)、開(kāi)放、兩周期、兩交叉健康受試者空腹及餐后狀態(tài)下生物等效性試驗(yàn)」，計(jì)劃實(shí)施時(shí)間為 2022/6/15～2022/12/31，招募年齡 18～59 周歲的男性和女性健康受試者，比較空腹及餐后狀態(tài)下單次口服受試制劑利托那韋片（規(guī)格：100mg/片，石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司生產(chǎn)）與參比制劑利托那韋片（規(guī)格：100mg/片；AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG 生產(chǎn)）的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)空腹及餐后狀態(tài)口服兩種制劑的生物等效性。

如果石藥集團(tuán)的兩項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)進(jìn)展順利，首個(gè)國(guó)產(chǎn)「PAXLOVID」可能不久后在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售。

關(guān)鍵詞： 利托那韋 臨床試驗(yàn) 華海藥業(yè)