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這篇文章寫(xiě)作時(shí)借鑒了大咖曹云龍發(fā)在《呼吸界》的微信推文觀點(diǎn)、諸多論文觀點(diǎn)，也夾有個(gè)人觀點(diǎn)。

“抗原原罪效應(yīng)”最先引起我的注意，是在Moderna公開(kāi)其單價(jià)Omicron加強(qiáng)針在猴子實(shí)驗(yàn)中失敗的消息。根據(jù)下圖他們發(fā)的免疫原性數(shù)據(jù)，無(wú)論是刺突蛋白還是RBD結(jié)合抗體，抑或是真病毒和假病毒中和滴度，Omicron加強(qiáng)針均未能打敗原始株加強(qiáng)針，甚至有低于原始株的傾向。

類似的現(xiàn)象在Omicron感染中也有，6月份發(fā)在Science上的論文里，下面這個(gè)圖。里面全是打完3針BNT疫苗14周的人。沒(méi)有感染過(guò)的人，對(duì)Omicron BA.1沒(méi)能檢測(cè)到中和抗體。感染過(guò)原始毒株的人，對(duì)Omicron有一丁點(diǎn)兒中和抗體，但非常差，畢竟Omicron有很強(qiáng)的免疫逃逸能力，其實(shí)并不稀奇。感染Omicron BA.1后，對(duì)Omicron BA.1的抗體顯著增加了（這與Moderna加強(qiáng)針的結(jié)果有不同，原因尚未知）。這張圖的重點(diǎn)是，之前既感染過(guò)原始株，后來(lái)又感染Omicron的（亦即感染2次），對(duì)于Omicron的中和抗體竟然接近只感染原始株的，而顯著差于只感染過(guò)Omicron的。這意味著，原始株的感染似乎把后續(xù)的抗體反應(yīng)鎖死在了原始株這個(gè)框框里，以后即使再感染Omicron BA.1，也產(chǎn)生不了針對(duì)Omicron BA.1的良好保護(hù)。

(資料圖片)

而隨后的故事則更令人擔(dān)憂，下面這圖。首先，在2針BNT后，再接種（感染）一口Omicron BA.1，能產(chǎn)生不錯(cuò)的針對(duì)既往老毒株以及BA.1的抗體，但是無(wú)法有效產(chǎn)生針對(duì)BA.4/5的中和抗體。這意味著Omicron的早期毒株（BA.1）感染可以充當(dāng)上面那個(gè)故事里“原始株”的地位，把后續(xù)免疫反應(yīng)框死。

故事還沒(méi)完，曹云龍近期給出的數(shù)據(jù)，和上面的結(jié)論完全相符。三針科興之后感染一次BA.5，盡管能對(duì)BA.5產(chǎn)生有效抗體（521），但卻對(duì)BM和XBB結(jié)合后生下的XBB毒株毫無(wú)招架之力（28，檢驗(yàn)下限是20）。

更為全面地，曹云龍他們發(fā)現(xiàn)，三針科興后感染一次無(wú)論是BA.1還是BA.2還是BA.5，只需給病毒稍加幾個(gè)點(diǎn)位的突變，就可以輕松而徹底地突破這層免疫屏障（中和滴度接近檢測(cè)下限）。

而這些點(diǎn)位不是他們亂猜猜出來(lái)的，而是根據(jù)免疫系統(tǒng)的bug預(yù)測(cè)出來(lái)的。他們發(fā)現(xiàn)，原始株疫苗接種者在被BA.1突破感染后（亦適用于BA.2和5的突破感染），免疫系統(tǒng)會(huì)“偷懶”，優(yōu)先激活那些既能針對(duì)BA.1又能針對(duì)原始株的一小部分記憶B細(xì)胞，而幾乎不產(chǎn)生針對(duì)BA.1特異點(diǎn)位（只有BA.1有，而原始株沒(méi)有的那些點(diǎn)位）的免疫記憶。因而結(jié)果是產(chǎn)生的抗體更加“窄譜”了，這使得抗體對(duì)于病毒的選擇壓會(huì)被集中在少數(shù)幾個(gè)點(diǎn)位，病毒會(huì)更容易通過(guò)少數(shù)幾個(gè)點(diǎn)位的變異即可徹底攻破免疫屏障。而這些點(diǎn)位已經(jīng)被他們成功預(yù)測(cè)到了，證明了這個(gè)理論的正確性。

毫不意外地，一群毒株撕裂了BA.5感染形成的免疫屏障，正在接棒BA.5，其中XBB相對(duì)于BA.5.2竟有高達(dá)57%的增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。來(lái)自英國(guó)上個(gè)月的變異株情況報(bào)告。

那么問(wèn)題來(lái)了，BA.5能作為“疫苗”嘛？相對(duì)于BA.5的mRNA疫苗，BA.5病毒有：1.強(qiáng)烈副作用，甚至重癥與一定的死亡率；2.對(duì)既往毒株有保護(hù)作用，但對(duì)未來(lái)毒株保護(hù)作用差；3.可能會(huì)獲得一點(diǎn)玄學(xué)的“黏膜免疫”。所以只能自己權(quán)衡（當(dāng)然并不總是有機(jī)會(huì)給你權(quán)衡就是了）。

此外，很多人沒(méi)注意到的，把病毒當(dāng)成“疫苗”還有一個(gè)潛在問(wèn)題。

病毒并非只有Spike（刺突蛋白），還有其他一堆別的蛋白，也同樣能發(fā)生抗原原罪效應(yīng)。其中Nucleocapsid（核殼蛋白），簡(jiǎn)寫(xiě)N蛋白。之前那篇Science里發(fā)現(xiàn)（下圖），感染1次后，針對(duì)N蛋白抗體會(huì)上升，感染2次后，會(huì)繼續(xù)上升。N蛋白抗體被認(rèn)為是沒(méi)有保護(hù)作用甚至可能有反作用的，可以去看高福的這篇討論里面新冠疫苗要不要用N蛋白（Viral targets for vaccines against COVID-19）。

加之Nature medicine最近上線的后遺癥隨感染次數(shù)增加而增加的論文Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection，我堅(jiān)定認(rèn)為當(dāng)季疫苗接種要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于病毒感染。

關(guān)鍵詞： 中和抗體 免疫屏障 疫苗接種