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不知不覺中，老大哥恒瑞醫(yī)藥股價已經(jīng)從2022年4月低點以來反彈了超過了80%。

2023年以來，恒瑞醫(yī)藥也取得了多項喜人的進展，多項創(chuàng)新藥提交NDA和新適應(yīng)癥上市。更重要的是，在最近第八批的藥品集采中并未有超過3億以上品種納入，而恒瑞未集采仿制藥大品種已經(jīng)不超過5個，銷售量級可能低于30億。

(資料圖)

在利空邊際遞減的背景下，公司的創(chuàng)新藥占比有望逐漸攀升，扭轉(zhuǎn)過去兩年業(yè)績的下滑的趨勢，拐點有可能臨近。

（來源：藥融圈統(tǒng)計）

隨著上周末公司HER2 ADC的早期臨床數(shù)據(jù)在美國AACR會議的發(fā)布，4月17日公司股價創(chuàng)下2022年1月中旬以來的新高，市場關(guān)于恒瑞醫(yī)藥轉(zhuǎn)型成功的聲音也逐漸變得多了起來。

ADC新型分子是新時代創(chuàng)新藥“兵家必爭之地”，而恒瑞醫(yī)藥則是國內(nèi)擁有ADC臨床管線最多的藥企，所以進度最快HER2 ADC分子的數(shù)據(jù)，對整體ADC平臺的技術(shù)驗證，有著重要的意義。

01 恒瑞醫(yī)藥Her2 ADC，展現(xiàn)出了怎樣的潛力？

恒瑞醫(yī)藥的HER2-ADC管線SHR-A1811，從分子構(gòu)成上看可以確定其立項策略是DS-8201的me-too或me-better，其與DS-8201有幾乎一致的Linker（連接子）和Payload（毒素）。

據(jù)ADC專家指出，DS-8201雖然DAR值為8，但實際上其有接近一半的毒素，未正確靶向目標(biāo)病灶，使得實際的DAR值只有4，且患者發(fā)生間質(zhì)性肺炎的副反應(yīng)率較高。

SHR-A1811在優(yōu)化策略上，通過改進分子設(shè)計、優(yōu)化毒素選擇，通過優(yōu)化的藥物抗體比（DAR值5.7），獲得更好的療效和安全性參數(shù)。

恒瑞醫(yī)藥在AACR發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，這種優(yōu)化策略有一定奏效，尤其呈現(xiàn)在間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率層面。在該研究中（250例患者），SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%；而DS-8201在DESTINY-Breast01（HER2陽性乳腺癌后線治療/184例患者）、DESTINY-Breast04（HER2低表達乳腺癌/557例患者）、DESTINY-Lung01（HER2突變晚期NSCLC患者/91例患者）間質(zhì)性肺炎發(fā)生率分別為15.8%、12.1%、26.4%

不過，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811也延續(xù)了DS-8201相近的較高不良反應(yīng)率，治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率97.2%，大于三級的不良反應(yīng)發(fā)生率52.4%，嚴(yán)重不良反應(yīng)12.4%，治療相關(guān)死亡發(fā)生率1.2%。

有效性方面，針對HER2陽性乳腺癌后線治療，SHR-A1811的研究ORR可達81.5%，DS-8201的DESTINY-Breast01的ORR為60.9%（兩者病人基線不同，可比性不強）；針對HER2低表達乳腺癌，SHR-A1811的ORR可達55.8%，而DS-8201的ORR為52.3%（兩項試驗患者基線類似，相對可比，但SHR-A1811入組患者數(shù)量遠低于DS-8201）；針對HER2突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，SHR-A1811的中位PFS為10.8個月，DS-8201的中位PFS為8.2個月。

值得注意的是，恒瑞醫(yī)藥SHR-A1811已有數(shù)據(jù)的樣本量和隨訪時間均小于阿斯利康的DS-8201，數(shù)據(jù)之間的差距有較大的修正空間。

綜上，市場對于SHR-A1811的評價大致分為兩派，一派認(rèn)為是me-too，理由是有效性并未在與DS-8201相近的樣本量中做出差異化，目前數(shù)據(jù)差異不大；另一派認(rèn)為是me-better，由于最嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，SHR-A1811患者平均用藥時間窗口拉長，同時有效性在HER2低表達乳腺癌和NSCLC展現(xiàn)了一定的潛力。

02 為何股價反應(yīng)劇烈？

目前，國內(nèi)已上市三款HER2 ADC產(chǎn)品，分別是羅氏的T-DM1、榮昌生物的RC-48和阿斯利康的DS-8201。

03 恒瑞ADC平臺的稟賦

目前，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)有超過7款A(yù)DC產(chǎn)品進入臨床階段，靶點包括HER2、HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2等靶點。

公司也打造了國際競爭優(yōu)勢的ADC藥物平臺，已公開了12個ADC專利，成功設(shè)計出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的依喜替康類似物ADC、艾日布林衍生物ADC、海鞘素類ADC等藥物等。

從恒瑞各個ADC靶點的競爭程度看，HER2、Trop2、Claudin18.2、CD79b等均為熱門靶點，競爭激烈。

值得一提的是SHR-A1403，其為國內(nèi)首個進入臨床階段的c-MET ADC藥物，適應(yīng)癥為晚期實體瘤，目前處于一期臨床，并于2017年1月獲批在美國開展臨床試驗。

c-MET是肺癌的新型靶點，在非小細胞肺癌患者中，MET作為原發(fā)突變時的占比約2%-4%，同時有超過20%的EGFR突變型非小細胞肺癌患者因繼發(fā)的MET突變而產(chǎn)生了耐藥。目前尚未有靶向c-MET的抗體藥物上市。

從結(jié)構(gòu)來看，SHR-A1403的抗體部分，采用了IgG2亞型人源化抗c-MET的單克隆抗體來降低毒性、提高藥物的安全性；Linker部分采用了不可剪切型的連接子ATPPA，從而降低系統(tǒng)毒性和旁觀殺傷效應(yīng)；Payload選擇了細胞滲透性較差的新型毒素SHR153024，降低因毒素引起的系統(tǒng)毒性；DAR值為1.7-2.3。

據(jù)資料顯示，在臨床前動物試驗中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多種腫瘤細胞系中顯示出抗腫瘤活性，ADC相比對照組和裸抗體組顯示出更加強大的抑制腫瘤生長的能力，未來有在多癌種的臨床試驗中實現(xiàn)抗腫瘤效果的潛力。

目前，與恒瑞同靶點的ADC競品，包括艾伯維的ABBV-399（海外三期、國內(nèi)二期）、MedImmune的TR1801（國外一期）、榮昌生物的RC108（國內(nèi)一期）。

其中，勁敵主要是艾伯維的ABBV-399，于2022年1月獲得美國FDA授予突破性療法認(rèn)定。據(jù)艾伯維公布的二期研究結(jié)果顯示，ABBV-399在c-MET過表達的非小細胞肺癌患者的治療中，具有非常出色的潛力。

隨著恒瑞醫(yī)藥越來越多的臨床ADC管線公布早期臨床數(shù)據(jù)，我們亦能從中初步判斷相關(guān)藥物的成藥性，如果從me-too、me-better策略看的確做出優(yōu)效，即便不能出海，也不妨礙其在國內(nèi)的大賣。不過，市場或許更想看看恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新靶點的研究探索，以期盼未來斬獲出海授權(quán)的可能性。

結(jié)語：過去我們總是對恒瑞醫(yī)藥帶有太多的批評，但仍不可否認(rèn)的是，只要仿制藥影響逐步出清，老牌醫(yī)藥一哥Fast follow/Me too or better的強大能力，既能保證較高的研發(fā)成功率，又能貢獻源源不斷的新藥現(xiàn)金流，這無疑是國內(nèi)資金非常喜歡的。

@今日話題@雪球?qū)？疈雪球達人秀#ADC創(chuàng)新藥物##創(chuàng)新藥研發(fā)#$恒瑞醫(yī)藥(SH600276)$$榮昌生物-B(09995)$$阿斯利康(AZN)$

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